Rădăcina monofizismului este apolinarismul. După ereticul Apolinarie, Fiul lui Dumnezeu a luat trup şi suflet fără minte şi fără raţiune. Vorbind despre „o singură fire”, Apolinarie a pus temeliile ereziei monofizite. Biserica l‑a condamnat la Sinodul al II‑lea Ecumenic.
Patriarhul eretic Nestorie al Constantinopolului susţinea că în Iisus Hristos sunt două persoane: Persoana dumnezeiască a Fiului lui Dumnezeu şi persoana omenească a lui Hristos. Ereticul Nestorie considera că Fecioara Maria nu a născut pe Fiul lui Dumnezeu întrupat, cum învaţă Biserica, ci a născut pe omul Hristos. De aceea, nu o numea Născătoare de Dumnezeu (Theotokos), ci născătoare de om (Anthropotokos) sau născătoare de Hristos (Hristotokos).
Împotriva patriarhului eretic Nestorie, două sute de Sfinţi Părinţi s-au adunat la cel de-al treilea Sfânt Sinod Ecumenic, care a avut loc la Efes, în anul 431. Acest Sfânt Sinod Ecumenic a anatematizat pe Nestorie şi învăţătura lui, mărturisind că Fecioara Maria este cu adevărat Născătoare de Dumnezeu, fiindcă L-a născut pe Fiul lui Dumnezeu întrupat. La acest Sfânt Sinod, un rol important l-a avut Sfântul Chiril al Alexandriei.
Arhimandritul Eutihie din Constantinopol a luptat împotriva ereziei lui Nestorie, dar nu sub ascultarea Sfinţilor Părinţi luminaţi de Dumnezeu, ci după născocirile minţii lui. De aceea, a căzut în altă erezie, considerând că firea omenească a lui Hristos a fost absorbită de cea dumnezeiască şi că Hristos ar avea astfel o singură fire. Această erezie s-a numit monofizism (care în limba greacă înseamnă o singură fire).
Erezia a fost acceptată de patriarhul Dioscor al Alexandriei.
Împotriva acestei erezii, şase sute treizeci de Sfinţi Părinţi s-au adunat la cel de-al patrulea Sfânt Sinod Ecumenic, care a avut loc la Calcedon, în anul 451. Ei au anatematizat monofizismul şi pe susţinătorii lui. Luminaţi de harul lui Dumnezeu, Sfinţii Părinţi au arătat că Domnul Iisus Hristos este Dumnezeu adevărat şi Om adevărat, cunoscându-se în două firi, fără amestecare, fără schimbare, fără împărţire, fără despărţire. El este o singură Persoană cu două firi (dumnezeiască şi omenească).
Dumnezeu a arătat în chip minunat, la Calcedon, care este mărturisirea adevărată. Punându-se cele două mărturisiri în cinstita raclă a Sfintei Mari Muceniţe Eufimia şi pecetluindu-se racla, mărturisirea ortodoxă a fost găsită în mâna dreaptă a Sfintei (ca semn de acceptare), iar mărturisirea monofizită a fost găsită sub picioarele Sfintei (ca semn de lepădare şi călcare în picioare).
A apărut şi un „monofizism moderat”, al patriarhului eretic Sever al Antiohiei, care vorbea de două firi în Hristos, dar le considera amestecate. Sfinţii Părinţi au luptat şi împotriva acestei erezii.
Al cincilea Sfânt Sinod Ecumenic din Constantinopol (553) a anatematizat pe cei ce încercau să folosească scrierile Sfântului Chiril al Alexandriei în favoarea monofizismului.